Propriétés anticancéreuses du corossol : une étude mécaniste complète

Abstrait

1. Introduction

Le cancer est la deuxième cause de mortalité dans le monde. Plus de 10 millions de nouveaux patients reçoivent un diagnostic de cancer chaque année, entraînant plus de 6 millions de décès, ce qui représente environ 12 % de la mortalité mondiale [ 1 ]. L'incidence de nouveaux cas de cancer devrait augmenter d'environ 70 % au cours des deux prochaines décennies et devrait atteindre plus de 15 millions de nouveaux cas diagnostiqués chaque année d'ici 2020 [ 2 ]. Cette augmentation rapide est due à la fois au vieillissement et à la croissance de la population, ainsi qu'aux agents cancérigènes, aux infections, aux mutations génétiques, aux hormones, aux troubles immunitaires et à l'adoption de facteurs de risque comportementaux et alimentaires, tels que le tabagisme, une mauvaise alimentation, l'inactivité physique et les polluants environnementaux [ 3 ]. Les facteurs de risque peuvent agir seuls ou de concert pour provoquer une mutation des cellules normales [ 4 ]. Nombre de ces mutations altèrent l'expression ou l'activité de produits génétiques clés, provoquant une division cellulaire dérégulée conduisant au cancer. Français Actuellement, les principales modalités de traitement du cancer sont la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, la thérapie génique et/ou l'hormonothérapie, seules ou en association [ 1 ]. Les médicaments de chimiothérapie les plus couramment utilisés sont les antimétabolites, les agents interagissant avec l'ADN, les agents antitubuline, les hormones et les agents de ciblage moléculaire, qui agissent tous pour détruire les cellules cancéreuses ou limiter leur prolifération [ 5 ]. Cependant, la plupart des médicaments cytotoxiques agissent à la fois sur les cellules cancéreuses et saines et provoquent donc des effets secondaires tels que la perte de cheveux, la suppression de la moelle osseuse, la résistance aux médicaments, les lésions gastro-intestinales, le dysfonctionnement neurologique et la toxicité cardiaque [ 5 ]. Par conséquent, le développement de nouveaux agents anticancéreux plus efficaces, plus sélectifs et avec peu ou pas d'effets secondaires est un objectif urgent.

Les produits naturels, en particulier les composés phytochimiques, sont utilisés pour aider l'humanité à rester en bonne santé depuis l'aube de la médecine [ 4 ]. La phytothérapie (également appelée herboristerie ou médecine par les plantes) a fourni des remèdes contre des maladies, y compris le cancer, jusqu'à nos jours [ 6 ]. Les composés phytochimiques alimentaires présentent de nombreux avantages intrinsèques par rapport aux composés synthétiques en raison de leur innocuité prouvée, de leur faible coût et de leur biodisponibilité orale [ 7 ]. Cependant, ce n'est que récemment que les chercheurs ont commencé à élucider le mode d'action des agents dérivés des plantes aux niveaux moléculaire, cellulaire et tissulaire [ 8 – 10 ]. De nombreux produits naturels ont maintenant fait l'objet de recherches approfondies, et de nombreux composés ont montré des actions anticancéreuses et d'autres actions bénéfiques dans des études contrôlées modernes. La plupart des produits naturels anticancéreux interfèrent avec l'initiation, le développement et la progression du cancer en modulant divers mécanismes, notamment la prolifération cellulaire, la différenciation, l'apoptose, l'angiogenèse et les métastases [ 11 ].

Extraits de Annona muricata (également connu sous le nom de graviola) font partie d'une myriade de produits botaniques qui ont montré une valeur médicinale prometteuse [ 12 – 14 ]. Des études ont établi un lien Composés dérivés d' A. muricata ( tableau 1) et Figure 1 ) à une variété d’effets anticancéreux, y compris la cytotoxicité [ 15 – 18 ], l’induction de l’apoptose [ 19 – 27 ], la nécrose [ 28 ] et l’inhibition de la prolifération [ 25 , 29 – 31 ] sur diverses lignées cellulaires cancéreuses, notamment celles du sein [ 32 ], de la prostate [ 29 ], colorectales [ 25 ], pulmonaires [ 16 ], leucémiques [ 33 ], rénales [ 34 ], pancréatiques [ 15 ], hépatiques [ 24 ], buccales [ 35 ], mélanomes [ 36 ], cervicales [ 37 ] et ovariennes [ 38 ]. De plus, toutes les parties aériennes de cette plante, y compris l'écorce, les fruits, les feuilles, les racines et les graines, sont utilisées comme médicaments naturels sous les tropiques [ 39 ]. Cependant, des études plus rigoureuses sont nécessaires pour établir des régimes de soins sûrs et efficaces. Cette revue résume les avancées récentes dans l'application et les mécanismes de A. muricata extraits contre plusieurs cancers à la fois in vitro et in vivo .

Figure 1

Structure chimique des composés dérivés d'extraits de souches fongiques et des cancers qui y sont sensibles.

2. Description botanique et distribution

Annona muricata est un arbre fruitier tropical de plaine de la famille des Annonaceae que l'on trouve dans les forêts tropicales d'Afrique, d'Amérique du Sud et d'Asie du Sud-Est. A. muricata , communément appelé corossol, graviola, guanabana ou papaye du Brésil, possède de grandes feuilles brillantes, vert foncé [ 4 , 40 ], avec des fruits comestibles en forme de cœur vert [ 4 , 41 ]. Des épines douces et courbées recouvrent la peau coriace des fruits, chacun pouvant contenir 55 à 170 graines noires réparties dans une chair blanc crème à l'arôme et à la saveur caractéristiques [ 41 , 42 ]. Toutes les portions (feuilles [ 16 , 18 , 31 , 38 , 43 , 44 ], péricarpe [ 24 , 45 , 46 ], fruits [ 4 , 30 , 47 ], graines [ 47 – 50 ] et racines [ 27 ]) de A. muricata ont été utilisés en médecine traditionnelle, mais les plus largement utilisés dans les préparations de décoctions médicales traditionnelles sont les écorces de tige, les racines, les graines et les feuilles [ 51 , 52 ]. Coria-Téllez et al. ont rapporté 212 composés bioactifs dans A. muricata extraits [ 41 ]. Des rapports dans la littérature indiquent que soixante-quatorze de ces composés bioactifs présentent divers effets anticancéreux dans des systèmes de culture cellulaire préclinique et de modèles animaux. Plusieurs dizaines d'acétogénines annonacées ont été étudiées (dont 59 sont classées par ordre alphabétique dans Tableau 2 , avec les principales caractéristiques structurelles résumées dans Figure 2 ). De plus, au moins dix extraits par solvant ( tableau 1 ) en plus d'un extrait de champignons ( Periconia sp.) collectés sur A. muricata qui contiennent des composés bioactifs ( figure 1 ) ont été testés pour leurs propriétés anticancéreuses et d’autres bienfaits pour la santé.

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Figure 2

Structures chimiques de deux combinaisons d'AGE ainsi que leur phénotype cancéreux ciblé.

Tableau 2

Âges de A. muricata On rapporte des effets anticancéreux. Les structures ont été dessinées avec ChemDraw, Arial, point 20.

Noms composés	Structure	Formule moléculaire	Poids moléculaire moyen (g/mol)	Lignées cellulaires cancéreuses testées sur
Annocatacine A		C 35 H 62 O 6	578,88	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 80 ]
Annocatacine B		C 35 H 62 O 6	578,88	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 80 ]
Annocataline		C 35 H 64 O 7	596,89	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 81 ]
Annohexocine		C 35 H 64 O 9	628.888	Cancers du sein (MCF-7), de la prostate (PC-3), colorectal (HT-29), du poumon (A549), du rein (A498) et du pancréas (PACA-2) [ 34 ]
Annomuricine A		C 35 H 64 O 8	612.889	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29), du poumon (A549) [ 17 ] et leucémique (U-937) [ 46 ]
Annomuricine B		C 35 H 64 O 8	612.889	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 17 ]
Annomuricine C		C 35 H 64 O 8	612.889	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 86 ]
Annomuricine E		C 35 H 64 O 8	612.889	Cancers du sein (MCF-7), de la prostate (PC-3), du poumon (A549), du rein (A498), du pancréas (PACA) [ 16 ] et colorectal (HT-29) [ 16 , 25 ]
Annomutacine		C 37 H 68 O 7	624.944	Cancer du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 43 ]
Annonacine		C 35 H 64 O 7	596,89
Annonacine A		C 35 H 64 O 7	596,89	Leucémie (U-937) [ 46 ]
Annonacinone		C 35 H 62 O 7	594.874	Cancer de la bouche (KB) [ 35 ]
Annopentocine A		C 35 H 64 O 8	612.889	Cancers du sein (MCF-7), de la prostate (PC-3), colorectal (HT-29), du poumon (A549), du rein (A498) et du pancréas (PACA-2) [ 32 ]
Annopentocine B		C 35 H 64 O 8	612.889	Cancers du sein (MCF-7), de la prostate (PC-3), colorectal (HT-29), du poumon (A549), du rein (A498) et du pancréas (PACA-2) [ 32 ]
Annopentocine C		C 35 H 64 O 8	612.889	Cancers du sein (MCF-7), de la prostate (PC-3), colorectal (HT-29), du poumon (A549), du rein (A498) et du pancréas (PACA-2) [ 32 ]
Arianacin		C 35 H 64 O 7	596,89	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 85 ]
Corossolin		C 35 H 64 O 6	580.891	Cancers hépatiques (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 82 ] et buccaux (KB) [ 35 ]
Corossolone		C 35 H 62 O 6	578.875	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 82 ] et cancers de la bouche (KB) [ 35 , 83 ]
Gigantetrocine		C 35 H 64 O 7	596,89	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 49 ]
Gigantetrocine A		C 35 H 64 O 7	596,89	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 50 ]
Gigantetrocine B		C 35 H 64 O 7	596,89	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 17 , 50 ]
Goniothalamicine		C 35 H 64 O 7	596,89	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 49 ]
Isoannonacine		C 35 H 64 O 7	596,89	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 48 ]
Isoannonacine-10-one		C 35 H 62 O 7	594.874	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 49 ]
Javoricine		C 35 H 64 O 7	596,89	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 85 ]
Longipolicine		C 35 H 64 O 6	580.891	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 82 ]
Muricapentocine		C 35 H 64 O 8	612.889	Cancers du sein (MCF-7), de la prostate (PC-3), colorectal (HT-29), du poumon (A549), du rein (A498) et du pancréas (PACA) [ 16 ]
Muricatacine		C 17 H 32 O 3	284,44	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 48 ]
Muricatetrocine A		C 35 H 64 O 7	596,89	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 17 , 50 ]
Muricatetrocine B		C 35 H 64 O 7	596,89	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 17 , 50 ]
Muricatocine A		C 35 H 64 O 8	612.889	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 44 ]
Muricatocine B		C 35 H 64 O 8	612.889	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 44 ]
Muricatocine C		C 35 H 64 O 8	612.889	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 86 ]
Muricénine				Cancer de la prostate (PC-3) [ 30 ]
Muricine A		C 35 H 64 O 7	596.878	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 82 ]
Muricine B		C 35 H 64 O 7	596.878	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 82 ]
Muricine C		C 35 H 64 O 7	596.878	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 82 ]
Muricine D		C 33 H 60 O 7	568.836	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 82 ]
Muricine E				Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 82 ]
Muricine F		C 35 H 62 O 7	594.874	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 82 ]
Muricine G				Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 82 ]
Muricine H		C 35 H 64 O 6	580.891	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 81 ]
Muricine I		C 37 H 66 O 6	606.929	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 81 ]
Muricine J		C 22 H 38 O 7	414.2618	Cancer de la prostate (PC-3) [ 29 ]
Muricine K		C 24 H 42 O 7	442.2931	Cancer de la prostate (PC-3) [ 29 ]
Muricine L		C 24 H 42 O 7	442.2931	Cancer de la prostate (PC-3) [ 29 ]
Muricine M		C 24 H 42 O 7	442.2931	Cancer de la prostate (PC-3) [ 30 ]
Muricine N		C 22 H 38 O 7	414.2618	Cancer de la prostate (PC-3) [ 30 ]
Muricoréacine		C 35 H 64 O 9	628.4550	Cancers du sein (MCF-7), de la prostate (PC-3), colorectal (HT-29), du poumon (A549), du rein (A498) et du pancréas (PACA-2) [ 47 ]
Murihexocine A		C 35 H 64 O 9	628.888	Cancers du sein (MCF-7), de la prostate (PC-3), colorectal (HT-29), du poumon (A549), du rein (A498) et du pancréas (PACA-2) [ 15 ]
Murihexocine B		C 35 H 64 O 9	628.4550	Cancers du sein (MCF-7), de la prostate (PC-3), colorectal (HT-29), du poumon (A549), du rein (A498) et du pancréas (PACA-2) [ 15 ]
Murihexocine C		C 31 H 56 O 9	572.3924	Cancers du sein (MCF-7), de la prostate (PC-3), colorectal (HT-29), du poumon (A549), du rein (A498) et du pancréas (PACA-2) [ 47 ]
Murisoline		C 35 H 63 N° 6	593.4655	Cancer de la bouche (KB) [ 35 ]
Solamine		C 35 H 64 O 5	564.892	Cancer de la bouche (KB) [ 35 ]
Vinblastine		C 46 H 58 N 4 O 9	810.989	Cancer de la bouche (KB) [ 35 ]
cis -annomontacine		C 37 H 68 O 7	624.4965	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 88 ]
cis -annonacine		C 35 H 64 O 7	596,88	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 85 ]
cis- annonacine-10-one		C 35 H 62 O 7	594.874	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 85 ]
cis -corossolone		C 35 H 62 O 6	578.875	Cancer du foie (Hep G2 et Hep 2,2,15) [ 81 ]
cis -goniothalamicine		C 35 H 64 O 7	596,89	Cancers du sein (MCF-7), colorectal (HT-29) et du poumon (A549) [ 85 ]

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Des préparations dérivées d'A. muricata ont été utilisées pour traiter de nombreuses affections, faisant de cette plante une espèce importante sur le plan ethnomédical. Dans les pays tropicaux en développement, dont l'Afrique, différentes régions A. muricata sont utilisés pour traiter des maladies telles que le diabète [ 53 , 54 ], toux, maladies de la peau [ 55 ] et cancers [ 25 – 27 , 56 – 58 ]. De plus, en Jamaïque [ 59 ] et à Trinité-et-Tobago [ 60 ], A. muricata est le remède à base de plantes le plus couramment utilisé dans le traitement de la plupart des cancers. Par exemple, en Jamaïque, une grande proportion de patients atteints de cancer utilisent des plantes médicinales en automédication, A. muricata étant couramment utilisé (avec Petiveria alliacea ) pour traiter respectivement les cancers du sein et de la prostate [ 59 ].

A. muricata a également été utilisé, principalement dans les pays tropicaux en développement, pour le traitement de l'arthrite [ 61 ], de l'hypertension [ 62 ], des morsures de serpent [ 63 ], de la diarrhée [ 59 ], des maux de tête [ 64 ] et du paludisme [ 65 ]. De plus, il a été mentionné comme antimicrobien [ 66 ], antidiabétique [ 54 ], anti-inflammatoire [ 67 ], antiprotozoaire [ 68 ], antioxydant, insecticide [ 69 ], larvicide [ 70 ] et anticancéreux [ 71 ]. Bien que ces utilisations de A. muricata impliquent fortement la présence de composés bioactifs ayant des avantages médicaux, un aperçu complet du potentiel de A. muricata Dans le traitement des maladies, il faudra identifier des composés bioactifs spécifiques et démontrer de manière scientifiquement rigoureuse leur capacité à améliorer les résultats en matière de santé.

3. Effets anticancéreux

Plus de 47 % des médicaments anticancéreux actuellement sur le marché sont des produits naturels, leurs dérivés ou des imitateurs synthétiques de produits naturels, et plus de 25 000 composés phytochimiques identifiés se sont avérés posséder de puissantes activités anticancéreuses [ 72 , 73 ]. Les parties aériennes du corossol ont été largement étudiées, avec plusieurs activités pharmacologiques in vitro et in vivo rapportées, et se sont révélées efficaces dans la prise en charge de plusieurs types de cancer. Les mécanismes d'action moléculaires détaillés des différents organes du corossol contre divers cancers sont résumés sous forme de tableau ( tableau 3). et Figure 3 ).

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Figure 3

Aperçu des actions moléculaires de A. muricata (graviola) aux vertus anticancéreuses et autres bienfaits pour la santé. Extraits des différentes parties aériennes de A. muricata Français L'utilisation de plusieurs solvants s'est avérée induire une cytotoxicité, un arrêt du cycle cellulaire, une apoptose et une nécrose et, inversement, inhiber la motilité, la migration, les métastases et la prolifération des cellules cancéreuses. D'autres bienfaits pour la santé ont été rapportés, notamment des activités antioxydantes, anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Nous comprenons actuellement que les composants du graviola modulent plusieurs processus cellulaires, notamment l'inhibition des voies de signalisation en aval du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), d'autres provoquant une régulation négative de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K/Akt), du RAS, du NF- κ B et du JAK/STAT [ 31 ]. D'autres actions comprennent l'inhibition de HIF-1 α , GLUT1 et GLUT4 [ 28 ] ; l'expression de cytokines pro-inflammatoires (inflammation) ; et la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) via la régulation positive de systèmes enzymatiques tels que l'expression de la catalase (CAT), de la superoxyde dismutase (SOD) et de l'hème-oxygénase (HO-1) [ 39 , 54 , 89 , 124 ].

4. Cytotoxicité

Il n'existe pas de définition universelle du terme « médicament cytotoxique ». Néanmoins, ce terme est couramment utilisé dans diverses réglementations relatives au développement et à la fabrication de médicaments pharmaceutiques [ 74 ]. En termes simples, un médicament cytotoxique est un agent qui exerce une action destructrice sur les cellules, ce qui implique souvent que ces cellules sont ciblées pour être détruites [ 75 ], un concept qui s'applique certainement à de nombreux médicaments antinéoplasiques [ 75 ].

Les principaux composants bioactifs qui ont été extraits de divers Les parties d' A. muricata sont connues sous le nom d'acétogénines annonacées (AGE). Ce sont des dérivés d'acides gras à longue chaîne (C32 ou C34) dérivés de la voie des polycétides, examinés dans [ 76 ]. Beaucoup de ces dérivés sont signalés comme étant sélectivement toxiques pour les cellules cancéreuses, y compris les lignées cellulaires cancéreuses multirésistantes aux médicaments [ 77 ]. Les acétogénines annonacées induisent une cytotoxicité, au moins en partie, en inhibant le complexe mitochondrial I, qui est impliqué dans la phosphorylation oxydative et la synthèse d'ATP [ 78 ]. Comme les cellules cancéreuses ont une demande plus élevée en ATP que les cellules normales, les inhibiteurs du complexe mitochondrial I ont un potentiel dans le traitement du cancer [ 79 ].

Il a été démontré que les AGE purifiés, tels que l'annocatacine (A ou B) [ 80 ] ou l'annocataline [ 81 ], induisent une cytotoxicité significative dans les cellules cancéreuses hépatiques Hep G2 et Hep 2,2,15 in vitro [ 82 , 83 ]. Dans le cancer du sein, la cytotoxicité peut être induite dans les cellules MCF-7 en utilisant l'un des AGE purifiés suivants : annomuricine A, B [ 17 ], C [ 18 ] ou E [ 16 ] ; muricatocine A, B ou C [ 47 ] ; muricapentocine [ 16 ] ; annomutacine [ 43 ] ; annohexocine [ 34 ] ; annopentocine A, B ou C [ 32 ] ; murihexocine A, B [ 15 ] ou C [ 47 ] ; muricoréacine [ 47 ] ; muricatacine [ 48 ] ; isoannonacine [ 49 ] ; isoannonacine-10-one [ 49 ] ; goniothalamicine [ 49 ] ; gigantétrocine [ 49 ] A ou B [ 50 ], muricatetrocine A ou B [ 17 , 84 ], cis -annonacine; cis- annonacine-10-one; cis -goniothalamicine ; arianacine ; ou javoricine [ 85 ]. De plus, des effets thérapeutiques synergiques ont été démontrés avec l'association d'AGE. Par exemple, une cytotoxicité dans le cancer du sein ( Figure 2 ) a été observée en utilisant une combinaison de (2,4- cis )-10R-annonacine-A-one et de (2,4- trans )-10R-annonacine-A-one [ 43 ], ou un mélange de cis- annomuricine-D-one et trans -annomuricine-D-one [ 32 ]. De plus, les AGE induisent une cytotoxicité dans divers autres cancers tels que celui de la prostate [ 15 , 16 , 21 , 22 , 34 , 47 ], colorectale [ 16 , 17 , 25 , 32 , 34 , 44 , 86 ], poumon [ 15 – 17 , 32 , 34 , 44 , 47 ] ⁵ , leucémie [ 46 ], rénale [ 15 , 16 , 32 , 34 , 47 ], pancréatique [ 87 , 88 ], hépatique [ 35 , 36 ], et orale [ 32 , 43 ] cancers. Les combinaisons d'AGE ont également montré une cytotoxicité dans les cancers colorectaux (HT-29), du poumon (A549) [ 32 ], de la prostate (PC-3), du rein (A498) et du pancréas (PACA-2) [ 28 ].

Extraits de solvants organiques dérivés des différentes parties de A. muricata (contenant vraisemblablement plusieurs composés bioactifs) se sont également révélés cytotoxiques dans diverses lignées cellulaires cancéreuses. Par exemple, des extraits de feuilles ont induit une cytotoxicité dans le mélanome humain A375 [ 36 ], immortalisé des kératinocytes HaCaT et MDA-MB-435S, précédemment contaminés et étiquetés à tort comme des cellules de carcinome mammaire [ 89 ], mais actuellement identifiés et authentifiés comme une lignée cellulaire de mélanome (M14) [ 56 , 90 ], ou carcinome épidermoïde de la tête et du cou SCC-25 [ 91 ], pancréatique (CD18/HPAF et FG/COLO357) [ 28 ], colorectal (HT-29 et HCT-116) [ 25 ], Hépatite G2 du foie [ 56 ] et les lignées cellulaires cancéreuses pulmonaires A549 [ 31 ]. Des extraits de feuilles ont également démontré une viabilité cellulaire réduite dans les cellules cancéreuses pancréatiques Capan-1 [ 92 ]. Les extraits dérivés de graines sont toxiques pour les cellules cancéreuses hépatiques Hep G2 [ 31 ], tandis que les extraits de feuilles, de péricarpe, de graines et de tiges ont chacun montré une cytotoxicité envers les cellules malignes hématologiques telles que la lignée cellulaire leucémique U-937 [ 56 , 69 ].

Les solvants les plus couramment utilisés pour la A. muricata Les extraits ayant induit une cytotoxicité contre les cellules cancéreuses sont l'éthanol et le méthanol ( tableau 3 ). Les extraits éthanoliques de feuilles induisent une cytotoxicité dans les lignées mammaires MCF-7 [ 45 ] et MDA [ 93 ], colorectales COLO-205 et DLD-1 [ 94 ], pulmonaires H-460 [ 95 ], leucémiques K562 [ 19 ] et ECV-304, également identifiées à tort comme une lignée cellulaire endothéliale de veine ombilicale humaine [ 96 ], mais désormais ré-authentifiées comme une lignée cellulaire de cancer de la vessie humaine contaminée par T24 [ 90 , 97 , 98 ] et (voir http://iclac.org/databases/cross-contaminations ), les cellules cancéreuses de l'estomac C-678 [ 95 ], du mélanome A375 [ 36 ] et de l'ascite d'Ehrlich EACC [ 93 ]. Cependant, selon les données disponibles, les extraits éthanoliques de fruits induisent une toxicité uniquement contre les cellules cancéreuses du sein T47D [ 22 ] et du poumon H-460 [ 95 ]. De plus, l'extrait éthanolique de brindilles présente une activité cytotoxique contre les cellules cancéreuses ECV-304 in vitro [ 96 ], extraits méthanoliques des feuilles, du péricarpe ou des graines de A. muricata tous exercent une toxicité contre le gliome U87MG, le sein MDA-MB-231-pcDNA3 et le MDA-MB-231- BCRP clone 23, cellules cancéreuses colorectales HCT-116 ( p53 ^{+ / +} ) et HCT-116 ( p53 ^{− / −} ) [ 24 ]. De plus, l'extrait méthanolique de la tige induit une cytotoxicité envers les cellules leucémiques U-937 [ 33 ].

5. Apoptose

L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est essentielle au développement normal et à l'homéostasie tissulaire de la plupart des organismes multicellulaires [ 99 ]. L'apoptose joue un rôle essentiel dans la destruction des cellules sélectivement inutiles ou menaçant l'intégrité de l'organisme, limitant ainsi le développement et/ou la propagation du cancer [ 1 ]. Cependant, dans de nombreux cancers, le ou les gènes régulant l'apoptose sont défectueux, ce qui entraîne une prolifération incontrôlée [ 100 ]. La capacité à induire l'apoptose cellulaire dans le tissu tumoral est la clé pour trouver un produit naturel efficace comme agent anticancéreux [ 27 , 101 ].

L'apoptose présente des changements morphologiques et biochimiques caractéristiques qui peuvent inclure le rétrécissement cellulaire, la fragmentation nucléaire, la condensation de la chromatine et le gonflement des membranes [ 99 , 102 , 103 ]. Les principales voies apoptotiques sont intrinsèques et extrinsèques [ 104 ]. La voie intrinsèque (ou mitochondriale) peut être induite par des stress intracellulaires tels que des dommages à l'ADN ou un stress oxydatif conduisant à la libération de cytochrome c mitochondrial formant le complexe apoptosome [ 105 ]. Ce complexe est composé de cytochrome c, du facteur d'activation de la protéase apoptotique et de la procaspase [ 106 ], qui active différentes caspases [ 107 ]. La voie extrinsèque, également connue sous le nom de voie du récepteur de mort, peut être induite par des ligands de mort, le facteur de nécrose tumorale α et ligand induisant l'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale (TRAIL) [ 108 ]. Ces ligands se lient à leurs récepteurs de surface cellulaire (facteurs de nécrose tumorale), récepteurs de mort et Fas provoquant l'activation séquentielle de la caspase-8, de la caspase-3 et de la caspase-7 [ 109 ]. De plus, l'apoptose est régulée par plusieurs protéines telles que BCL-2 [ 110 ], BAX [ 111 ] et PCNA [ 25 ].

Plusieurs études examinant les propriétés anticancéreuses de A. muricata Des extraits ont permis d'observer l'induction de l'apoptose. Selon les données disponibles, il existe environ six types d'extraits pour l'extraction par solvant. A. muricata parties, y compris l'eau [ 21 ], l'éthanol [ 20 , 112 ], extraits de méthanol, d'acétate d'éthyle [ 31 ], de chloroforme et de n-hexane [ 37 ]. Extraits de feuilles de A. muricata induisent l'apoptose dans les cellules cancéreuses du sein MDA-MB-468 par l'activation de la caspase-3 [ 23 ]. De même, A. muricata L'extrait de fruit induit l'apoptose dans les cellules cancéreuses du sein T47D [ 22 ]. Un extrait éthanolique de A. muricata feuilles induit l'apoptose [ 20 ] dans les cellules cancéreuses du côlon COLO-205 par régulation positive de l'activité du marqueur proapoptotique de la caspase-3 [ 112 ]. De même, dans les cellules cancéreuses colorectales HT-29, l'annomuricine E dérivée des feuilles de A. muricata apoptose induite médiée par l'activation des caspases 3/7 et 9, la régulation positive de BAX et la régulation négative de BCL-2 aux niveaux de l'ARNm et des protéines [ 25 ]. Dans les cellules cancéreuses de la leucémie K562, un extrait éthanolique de feuille a significativement amélioré l'activité de la caspase-3 pour induire l'apoptose, ce qui a été confirmé par un test de marquage des extrémités de dUTP médié par la désoxynucléotidyltransférase terminale (TUNEL) [ 19 ]. De plus, des extraits éthanoliques de racines, de fruits ou de feuilles de A. muricata Il a été démontré que certains d'entre eux induisent l'apoptose des cellules cancéreuses de la leucémie HL-60 par perte de MMP [ 27 ]. Un extrait aqueux de feuilles s'est avéré réduire la taille de la prostate, ce qui pourrait être dû à l'apoptose [ 21 ]. Des extraits de feuilles préparés à l'aide de divers solvants ont également pu induire l'apoptose des cellules cancéreuses cervicales HeLa [ 37 ]. Le traitement des cellules cancéreuses colorectales HT-29 et HCT-116 par un extrait de feuilles à l'acétate d'éthyle a provoqué l'apoptose par accumulation excessive de ROS, suivie d'une perturbation de la MMP, d'une fuite du cytochrome c, de l'activation des caspases initiatrice et exécutrice, d'une régulation positive de Bax et d'une régulation négative de la protéine Bcl-2 [ 25 ]. Un acétate d'éthyle feuille L'extrait a également entraîné une réduction de 72,5 % de l'inhibition des foyers cryptiques aberrants dans la carcinogenèse colorectale induite par l'azoxyméthane chez le rat [ 25 ]. Cet effet a été associé à une régulation négative des protéines PCNA et Bcl-2 et à une régulation positive de la protéine Bax, ainsi qu'à une augmentation des taux d'antioxydants enzymatiques et à une diminution du taux de malondialdéhyde des homogénats de tissu colique, suggérant la suppression de la peroxydation lipidique [ 25 ]. De même, un extrait d'acétate d'éthyle dérivé de feuilles de A. muricata a induit l'apoptose dans les cellules cancéreuses pulmonaires A549 par une augmentation de la formation de ROS, suivie d'une atténuation de la MMP via une régulation positive de Bax et une régulation négative de Bcl-2. Ces effets étaient accompagnés de la libération de cytochrome c dans le cytosol, ce qui a déclenché l'activation de la caspase-9 puis de la caspase-3. De plus, le traitement a également supprimé la translocation induite de NF- κB du cytoplasme vers le noyau [ 31 ]. L'apoptose a également été démontrée dans les cellules cancéreuses cervicales HeLa après traitement par un extrait de feuille à l'acétate d'éthyle [ 37 ]. Des extraits méthanoliques de graines ou de feuilles se sont également avérés induire l'apoptose dans les cellules leucémiques CCRF-CEM, tandis que des extraits de péricarpe ou de feuilles ont induit l'apoptose dans les cellules leucémiques CEM/ADR5000 [ 24 ]. De plus, des extraits de feuilles utilisant de l'acétate d'éthyle et de l'éthanol-eau distillée, ainsi que Il a également été démontré que les extraits de feuilles de n -hexane et de chloroforme induisent l'apoptose dans les cellules cancéreuses du col de l'utérus HeLa [ 37 ].

6. Modulation de la prolifération cellulaire

La prolifération est une caractéristique du développement et de la progression du cancer, se manifestant par une altération de l'expression et/ou de l'activité des protéines liées au cycle cellulaire. Dans le cancer, le cycle cellulaire normal est perturbé, ce qui entraîne une prolifération et une croissance cellulaires incontrôlées, ainsi qu'une progression tumorale. A. muricata Il a été démontré que les extraits et les AGE régulent la machinerie du cycle cellulaire, conduisant à l'arrêt du cycle cellulaire et à l'inhibition de la prolifération cellulaire. Selon les données disponibles, il existe environ sept AGE et cinq extraits qui ont démontré une activité antiproliférative. Les AGE spécifiques comprennent les muricines J, K, L [ 29 ], M et N ; la muricénine [ 30 ] ; et l'annomuricine E [ 25 ]. Les extraits ayant des propriétés antiprolifératives comprennent ceux utilisant des solvants tels que l'hexane [ 30 ], l'acétate d'éthyle [ 77 ], le méthanol [ 113 ], l'éthanol [ 27 ] et l'eau [ 91 ], comme indiqué ci-dessous.

Les muricines J, K ou L, M et N et les AGE des feuilles de muricénine ont tous montré des activités antiprolifératives lorsqu'ils ont été testés sur des cellules cancéreuses PC-3 de la prostate humaine [ 29 , 30 ]. Annomuricine E dérivée des feuilles de A. muricata il a été rapporté qu'il supprimait la prolifération des cellules cancéreuses colorectales HT-29 via l'arrêt du cycle cellulaire à la phase G1, ce qui induit également une fuite de lactate déshydrogénase [ 25 ].

Les extraits d'hexane, d'acétate d'éthyle et de méthanol ont tous réduit de manière significative la prolifération cellulaire dans les cellules cancéreuses hépatiques Hep G2 et mammaires MCF-7 et MDA-MB-231 [ 4 ]. Un hexane feuille L'extrait a significativement réduit la prolifération cellulaire dans les cellules cancéreuses colorectales PC-3 [ 30 ]. Les extraits à l'hexane et au méthanol de A. muricata a supprimé la prolifération des cellules d'adénocarcinome colorectal HT-29 et HCT-116 [ 26 ] ainsi que des cellules cancéreuses du poumon A549 [ 4 ]. Des activités antiprolifératives et cytotoxiques ont été observées dans les cellules pulmonaires cancéreuses NCI-H292 après traitement avec un extrait de péricarpe au méthanol [ 113 ]. Des extraits à l'éthanol de racines, de fruits ou de feuilles ont inhibé la prolifération via l'arrêt du cycle cellulaire G0/G1 dans les cellules cancéreuses leucémiques HL-60 [ 26 ]. Des extraits de graines à l'hexane ou au DMSO ont inhibé la prolifération cellulaire dans les cellules Capan-1 du cancer du pancréas [ 92 ]. Une solution aqueuse feuille L'extrait a montré une activité antiproliférative prometteuse en arrêtant le cycle cellulaire en phase G2M dans le carcinome épidermoïde SCC-25 [ 91 ]. Un extrait de feuille au méthanol a inhibé la prolifération des cellules cancéreuses Hep-2, initialement signalées comme une lignée cellulaire cancéreuse du larynx [ 113 ], actuellement authentifiée comme une lignée cellulaire HeLa contaminée [ 90 ] ( http://iclac.org/databases/cross-contaminations ). Enfin, A. muricata Il a été rapporté que des extraits de feuilles induisent un arrêt du cycle cellulaire à la phase G0/G1 dans les cellules cancéreuses du sein MDA-MB-468 [ 23 ], colorectales HCT-116 [ 31 ] et HT-29 [ 25 ] et pulmonaires A549 [ 31 ], et nos observations préliminaires non publiées ont montré des effets similaires sur deux lignées cellulaires de cancer de la peau non mélanocytaire, à savoir une lignée cellulaire de carcinome basocellulaire (UWBCC1) et une lignée cellulaire de carcinome squameux (A431) [116].

7. Nécrose et autres effets connexes

Français La mort des cellules dans un tissu due aux agents chimiothérapeutiques est définie comme une « nécrose » qui contribue à la mort cellulaire induite par la chimiothérapie [ 115 ]. La mort cellulaire nécrotique se distingue de son homologue, l'apoptose, dans la mesure où l'activation des caspases n'est pas nécessaire à la mort cellulaire. Contrairement à l'apoptose, la nécrose induite par la chimiothérapie entraîne la rupture de la membrane plasmique, déversant ainsi le contenu de la cellule et déclenchant le système immunitaire. Cela entraîne l'inhibition du métabolisme cellulaire et induit une nécrose supplémentaire par la régulation négative de facteurs liés à l'hypoxie et à la glycolyse (c.-à-d. HIF-1 α , NF- κ B, GLUT1, GLUT4, HKII et LDHA) dans les cellules cancéreuses pancréatiques FG/COLO357 et CD18/HPAF [ 28 ].

La motilité, la migration et l'invasion des cellules cancéreuses jouent également un rôle fondamental dans les métastases cancéreuses [ 116 ]. Par conséquent, l'inhibition de la motilité, de la migration ou de l'invasion des cellules cancéreuses empêche les métastases, qui sont la cause de plus de 90 % des décès de patients [ 117 ]. Après traitement des cellules cancéreuses pancréatiques FG/COLO357 et CD18/HPAF avec des extraits de feuilles, la motilité des cellules cancéreuses a diminué [ 28 ]. Plus spectaculairement, le traitement des cellules cancéreuses colorectales HT-29 et HCT-116 avec un extrait de feuille d'acétate d'éthyle a visiblement bloqué la migration et l'invasion des cellules cancéreuses [ 25 , 26 ]. En plus des études précliniques avec des lignées cellulaires citées ci-dessus, un sous-ensemble de ces effets a été démontré dans un système de modèle clinique [ 118 ].

8. Autres avantages potentiels pour la santé

Outre leurs effets chimiopréventifs et chimiothérapeutiques contre le cancer, les extraits de graviola et leurs constituants, pris individuellement ou en association, ont montré des propriétés thérapeutiques pour d'autres affections humaines, notamment les maladies inflammatoires et oxydatives chroniques, les plaies et les maladies microbiennes et parasitaires, infectieuses et non infectieuses. Les organes de graviola ont été utilisés comme médicaments à base de plantes contre la cystite, le diabète, les maux de tête, l'hypertension, l'insomnie et les maladies hépatiques, ainsi que comme agents antidysentériques, anti-inflammatoires et antispasmodiques [ 119 ]. D'autres bienfaits des constituants de graviola, outre ceux mentionnés ci-dessus, ont été rapportés jusqu'à présent, notamment des propriétés anxiolytiques, anticancéreuses, antitumorigènes, antidépressives, gastroprotectrices, antipaludiques, antinociceptives, immunomodulatrices, antistress et cicatrisantes [ 4 , 120 ], dont certains sont examinés ci-dessous.

9. Activités anti-inflammatoires, antinociceptives, antiarthritiques, immunomodulatrices et cicatrisantes

Au cours des dernières décennies, les remèdes à base de plantes et les composés phytochimiques naturels ont suscité un intérêt scientifique pour leur utilité dans la gestion de la douleur et de l'inflammation. Parmi ces agents naturels, on compte A. muricata Ils peuvent moduler mécaniquement ces effets en agissant sur des cibles moléculaires, dont certaines sont communes aux analgésiques comme les AINS, mais avec des effets secondaires réduits. Les exemples suivants, tirés de la littérature, sont fournis.

Français Un extrait éthanolique de feuilles de graviola a été administré par voie orale à des rats par de Sousa et al., suivi de divers tests de nociception et d'inflammation [ 119 ]. Ces auteurs ont constaté les effets dose-dépendants suivants : (a) réduction des contorsions abdominales après injection ip d'acide acétique, (b) augmentation du temps de léchage des pattes après injections sous-plantaires de formol à 2,5 %, (c) augmentation du temps de réaction dans un test de plaque chauffante, (d) réduction de l'œdème après injection sous-plantaire de carragénine à 2 %, et (d) réduction du nombre d'exsudats et de leucocytes après une pleurésie induite par la carragénine. Prises ensemble, ces observations ont été interprétées par les auteurs comme une confirmation de l'utilisation ethnomédicale des extraits éthanoliques de feuilles de graviola à des fins thérapeutiques. Cependant, une mise en garde était que l'extrait éthanolique était toxique pour les animaux à environ 1,7 g/kg, ce qui a conduit les auteurs à demander des études supplémentaires pour garantir une utilisation sûre chez l'homme.

Des tests similaires avec un extrait éthanolique de feuilles de graviola ont été réalisés par [ 121 ], qui a confirmé les propriétés antinociceptives de cet extrait. Ces auteurs ont étendu ces études pour inclure un modèle d'ulcère induit par l'éthanol chez des rats prétraités avec de l'ester méthylique de N-nitro-L-arginine (L-NAME), constatant que l'extrait de graviola réduisait de manière dose-dépendante la taille des lésions ulcéreuses. Cet effet a été inhibé par le N-éthylmaléimide, ce qui a incité les auteurs à conclure que l'effet protecteur de l'extrait de graviola dans ce contexte pourrait être dû, au moins en partie, à des propriétés antioxydantes qui augmentent la teneur en sulfhydryle de la muqueuse gastrique [ 121 ].

Hamid et al. ont également testé un extrait éthanolique de feuilles de graviola, administré par voie orale à des rongeurs, pour ses effets anti-inflammatoires aigus et chroniques. Ces auteurs ont rapporté que l'extrait éthanolique (a) réduisait l'œdème auriculaire induit par le xylène chez la souris, (b) atténuait l'arthrite chez le rat induite par l'adjuvant complet de Freund, et (c) réduisait le TNF- α. et IL-1 β niveaux dans le modèle d'arthrite, suggérant que les actions antiarthritiques sont au moins partiellement dues à une suppression des cytokines pro-inflammatoires.

Français Ishola et al. ont utilisé une méthodologie similaire à celle décrite ci-dessus (contorsions, formol, tests de plaque chauffante, œdème de la patte de rat induit par la carragénine et tests d'œdème de l'oreille induit par le xylène) pour tester des extraits de fruits lyophilisés de graviola [ 122 ]. Ces auteurs ont également trouvé une inhibition dose-dépendante de (a) les contorsions, (b) la douleur induite par la formol, (c) la circonférence de la patte induite par la carragénine et (d) l'œdème de l'oreille induit par le xylène. Cette étude a également sondé l'implication possible des voies opioïdes, de l'oxyde nitrique et des prostaglandines, avec les résultats suivants : (a) les actions anti-inflammatoires des extraits de fruits ont été bloquées par la NG-nitro-L-arginine (un inhibiteur de l'oxyde nitrique) ainsi que par la naloxone et (b) le traitement avec l'extrait a inhibé de manière dose-dépendante à la fois la COX-1 et la COX-2. Ces auteurs ont donc conclu que les actions analgésiques et anti-inflammatoires d'un extrait de fruit de graviola, tel qu'il est utilisé dans la médecine traditionnelle africaine, sont confirmées et que ces actions impliquent les systèmes opioïde, prostaglandine et oxyde nitrique [ 122 ].

Français Laksmitawati et al. ont testé un extrait d'éthanol de feuilles de graviola dans des cultures de la lignée cellulaire de macrophages murins stimulés par LPS (RAW264.7) [ 123 ] et ont effectué des tests de viabilité cellulaire, des ELISA de cytokines et des tests de production d'oxyde nitrique (NO). Ces auteurs ont rapporté que (a) la viabilité cellulaire n'était pas affectée à des doses allant jusqu'à 50 μ g/mL et b) les niveaux de TNF- α , IL-1 β , IL-6 et NO étaient tous réduits par rapport aux cellules non traitées.

Oliveira et al. ont utilisé un extrait aqueux de graviola dans une étude in vitro similaire de marqueurs inflammatoires utilisant des cellules RAW264.7 ainsi que des tests sans cellules en comparaison avec un extrait aqueux de Jasminum grandiflorium [ 67 ]. Outre l'examen de la production de NO, ces auteurs ont également réalisé une HPLC avec détection par barrette de diodes (HPLC-DAD) afin de déterminer les composés phénoliques responsables de certains effets. Ces auteurs ont rapporté que (a) le graviola était supérieur à J. grandiflorium en inhibant à la fois la production de NO et la phospholipase A ₂ (PLA ₂ ) et (b) les aglycones de l'extrait, en particulier la quercétine et l'acide 5-O-caféoylquinique, étaient capables d'inhiber la production de NO et/ou de PLA ₂ à de faibles concentrations micromolaires. Aucune cytotoxicité n'a été constatée aux concentrations testées dans cette étude [ 67 ].

Français Les effets anti-inflammatoires du graviola sont liés à sa capacité à favoriser la cicatrisation des plaies ; en effet, les préparations de graviola sont couramment utilisées en médecine populaire pour les maladies de la peau et les abcès. Moghadamtousi et al. ont utilisé un extrait d'acétate d'éthyle de feuilles de graviola dans un modèle de plaie excisionnelle chez le rat [ 4 ]. En plus d'examiner l'activité antioxydante de cet extrait (voir discussion ci-dessus), ces auteurs ont également effectué des analyses histologiques et immunohistochimiques de plaies traitées avec des pommades contenant l'extrait en utilisant le gel intrasite comme témoin positif. Leurs résultats ont montré que (a) les deux doses d'extrait ont montré une accélération significative de la fermeture de la plaie et de la régénération tissulaire, la dose la plus élevée étant comparable au témoin positif intrasite, et (b) les deux doses d'extrait ont augmenté la protéine de choc thermique 70 (Hsp70) à des niveaux comparables à ceux observés dans le témoin positif intrasite, tel que surveillé par coloration immunohistochimique. Ces auteurs ont conclu qu'il existe un effet cicatrisant clair de l'extrait, même si les composés bioactifs responsables de cet effet n'ont pas encore été identifiés [ 4 ].

10. Activité antioxydante

Plusieurs rapports ont décrit les propriétés antioxydantes de divers extraits de corossol. Ceux-ci seront décrits par ordre d'apparition dans la littérature.

Étant donné que les feuilles de graviola sont utilisées au Cameroun pour gérer le diabète, Florence et al. ont testé un extrait aqueux de feuilles de graviola chez des rats diabétiques induits par la streptozotocine [ 54 ]. Bien que cet extrait n'ait eu aucun effet sur les rats normaux, il s'est avéré qu'il réduisait la glycémie chez les rats diabétiques. Ces auteurs ont également constaté ce qui suit : (a) après 15 jours de traitement avec 100 mg/kg d'extrait (administré 3 jours avant la streptozotocine), les animaux ont montré des réductions significatives (46 %) de la glycémie par rapport aux témoins diabétiques non traités par l'extrait, (b) l'immunocoloration à la fin du traitement a montré la préservation de la glycémie pancréatique Français Les cellules β chez les animaux traités par rapport aux témoins diabétiques non traités avec l'extrait, (c) l'activité de la superoxyde dismutase (SOD) et de la catalase chez les animaux diabétiques traités avec l'extrait (100 mg/kg) ont été normalisées jusqu'aux niveaux observés chez les témoins non diabétiques, et (d) les niveaux de malondialdéhyde tissulaire (un marqueur de la peroxydation lipidique) et de nitrites ont été réduits jusqu'aux niveaux observés chez les animaux non diabétiques. Ces études chez le rat soutiennent l'utilisation du graviola comme agent antidiabétique et suggèrent qu'au moins une partie de ses actions bénéfiques sont de nature antioxydante. Une observation prudente a toutefois été faite : une dose plus élevée (200 mg/kg) d'extrait était non seulement moins efficace mais entraînait également une mortalité de 25 % dans ce groupe de traitement [ 54 ].

Français Gavamukulya et al. ont testé le potentiel antioxydant d'extraits éthanoliques et aqueux de graviola trouvés dans l'est de l'Ouganda en utilisant le 2,2-diphényl-2-picrylhydrazyl (DPPH•) et des tests de pouvoir réducteur [ 93 ]. Leurs résultats ont indiqué que (a) l'extrait éthanolique était supérieur à l'extrait aqueux en ce qui concerne le pouvoir réducteur et l'activité antioxydante in vitro et (b) l'extrait éthanolique, mais pas l'extrait aqueux, était sélectivement cytotoxique pour trois lignées cellulaires tumorales par opposition à aucun effet sur les cellules spléniques normales [ 93 ].

Français George et al. ont comparé des extraits méthanoliques et aqueux de graviola en ce qui concerne leurs propriétés de piégeage des radicaux libres et de protection de l'ADN en utilisant plusieurs tests, y compris un test de propriété antioxydante réductrice ferrique (FRAP), un test de piégeage des radicaux DPPH, un test d'activité de piégeage des hydroxyles (HRSA) et une activité protectrice des dommages à l'ADN [ 124 ]. Ces auteurs ont également effectué une analyse HPLC des composés phénoliques dans chaque extrait. Les deux extraits de graviola se sont avérés posséder des tests significatifs de piégeage des radicaux, et une forte corrélation positive a été observée entre la teneur phénolique totale et l'activité de piégeage des radicaux de chaque extrait. L'extrait méthanolique s'est avéré conférer une protection supérieure contre les dommages à l'ADN induits par le peroxyde d'hydrogène [ 124 ].

Moghadamtousi et al. ont appliqué un extrait d'acétate d'éthyle de feuilles de graviola sur des plaies cutanées chez le rat [ 4 ]. Bien que la cicatrisation des plaies ait été l'objectif principal de cette étude (voir ci-dessus), ces auteurs ont également mesuré les taux de malondialdéhyde ainsi que les activités de la catalase, de la glutathion peroxydase et de la superoxyde dismutase dans les homogénats de tissus de plaies. Après 15 jours de traitement, l'analyse des échantillons de tissus a révélé une « augmentation significative de l'activité antioxydante et une diminution du taux de MDA dans les tissus de la plaie par rapport au témoin », fournissant un autre exemple du potentiel antioxydant des extraits de graviola [ 124 ].

Français Enfin, Son et al. ont étudié les propriétés antioxydantes de la vapeur et des extraits à 50 % d'éthanol de feuilles de graviola dans des cellules HepG2 [ 125 ]. Leurs résultats, standardisés dans certains cas aux équivalents de vitamine C, ont indiqué que (a) les extraits à 50 % d'éthanol étaient supérieurs aux extraits à la vapeur pour piéger les radicaux peroxy et azotés, bien que les deux soient efficaces, et (b) l'extrait à 50 % d'éthanol régulait à la hausse la superoxyde dismutase 1 (SOD1) et Nrf2 (un important régulateur transcriptionnel des enzymes antioxydantes), mais pas la catalase ou l'hème oxygénase 1 (HMOX1).

En résumé, de plus en plus de preuves suggèrent que les composants du graviola possèdent de puissantes propriétés antioxydantes, bien que celles-ci puissent varier en fonction de la méthode d’extraction ainsi que des cellules/tissus dans lesquels ils sont testés.

11. Effets hépatoprotecteurs liés à l'antioxydation

Comme décrit ci-dessus, Adewole et Ojewole ont observé des bénéfices hépatiques après administration d'un extrait aqueux de feuilles de graviola à des rats diabétiques induits par la streptozotocine [ 39 ]. Les bénéfices décrits au niveau du foie consistaient principalement en une augmentation des enzymes antioxydantes (catalase, SOD et glutathion peroxydase) et des niveaux de glutathion pour réduire le stress oxydatif dans ce tissu. Cependant, d'autres effets positifs de ce traitement comprenaient une amélioration des taux de lipides sanguins, en particulier une diminution des taux de LDL, de cholestérol total et de triglycérides induits par le diabète et une augmentation du HDL [ 39 ].

Padma et al. ont testé la capacité d'un extrait d'éthanol d'écorce de tige de graviola, en comparaison avec un extrait similaire de Polyalthia cerasoides , pour améliorer la toxicité hépatique du tétrachlorure de carbone chez les rats albinos [ 126 ], en utilisant des tests de la fonction hépatique comme mesure des lésions hépatiques. Leurs résultats ont montré que l'extrait de graviola était supérieur à P. cerasoides L'extrait a permis (a) de réduire les taux sanguins de transaminases hépatiques (ALAT/SGPT et ASAT/SGOT) et de phosphatases alcalines libérées dans le sang par les lésions hépatiques et (b) de réduire la peroxydation lipidique dans les échantillons de foie, mesurée par la détection du MDA. Bien que la protection du foie ne soit pas complète, la réduction de ces mesures de lésions hépatiques par le graviola (mais pas par P. cerasoides ) était très significative ( P < 0,001) dans chaque cas par rapport aux témoins (le nombre d'animaux dans chaque groupe variait de 7 à 10).

12. Propriétés antidiabétiques et hypotensives

Comme mentionné précédemment, les extraits de graviola ont été utilisés comme agents antidiabétiques dans de nombreuses régions du monde (voir [ 127 ] ci-dessus). Des preuves supplémentaires de la présence d'agents antidiabétiques dans les extraits de graviola ont été rapportées comme suit.

Français Adewole et Ojewole ont administré un extrait aqueux de feuilles de graviola à des rats diabétiques induits par la streptozotocine [ 39 ]. Après quatre semaines de traitement, ces chercheurs ont constaté que (a) les niveaux de glucose étaient réduits chez les rats diabétiques traités ainsi qu'une augmentation de l'insuline sanguine, (b) les niveaux de ROS et de lipides sanguins diminuaient également chez les rats diabétiques traités, et (c) les activités des enzymes antioxydantes (catalase, SOD et glutathion peroxydase) et les niveaux de glutathion étaient augmentés dans le foie par rapport aux animaux diabétiques non traités. Cette étude s'est principalement concentrée sur les avantages hépatiques du traitement au graviola dans le cadre du diabète, avec la conclusion que le graviola protège contre le stress oxydatif dans ce tissu.

Outre les propriétés antidiabétiques du graviola ( Annona muricata ), il convient également de noter qu'une plante étroitement apparentée, Annona montana (également connu sous le nom de « faux graviola »), a été testé pour son effet sur les lipides sanguins et la glycémie. Le traitement de rats Wistar pendant 40 jours avec des jus préparés à partir de feuilles ou de fruits a non seulement montré une réduction de la glycémie et des lipoprotéines de basse densité sanguines, mais aussi une augmentation des taux de lipoprotéines de haute densité, ce qui a incité ces auteurs à suggérer que l'utilisation de cette plante pourrait contribuer à la prévention du diabète sucré et de la dyslipidémie [ 128 ].

Français Finalement, Nwokocha et al. ont administré un extrait aqueux de feuilles par injection IV à des rats Sprague-Dawley normotendus, et des mesures à court terme (à 10 minutes d'intervalle) ont été prises de la pression artérielle systolique et diastolique, après quoi les animaux ont été sacrifiés et les anneaux aortiques ont été isolés et testés dans un système de transducteur de force isométrique [ 12 ]. Ces auteurs ont rapporté que (a) les pressions artérielles systolique et diastolique ont été réduites de manière dose-dépendante par l'extrait de graviola, mais sans effet sur la fréquence cardiaque ; (b) d'autres tests ont déterminé que ces effets n'étaient apparemment pas dus à des mécanismes muscariniques, endothéliaux, histaminergiques ou adrénergiques ; et (c) les tests des anneaux aortiques ont suggéré que les composants alcaloïdes de l'extrait pourraient exercer ces effets via le blocage des canaux ioniques calciques, spéculant que la réticuline, un alcaloïde présent dans les feuilles de graviola [ 129 ], pourrait contribuer à ces effets [ 12 ].

13. Potentiels antimicrobiens et antiparasitaires

Les parties de Graviola sont utilisées comme agents antimicrobiens et antiparasitaires en médecine traditionnelle. Des exemples sont fournis selon l'année de publication, à l'exception des antipaludiques, qui seront abordés à la fin de cette section.

Bories et al. ont étudié les extraits au méthanol de deux espèces de Annona , y compris muricata (graviola) et cherimolia, pour leur capacité à inhiber la croissance des parasites Entamoeba histolytica , Trichomonas vaginalis , Nippostrongylus brasiliensis , Molinema dessetae , et Artémia saline [ 130 ]. Les résultats ont été exprimés en termes de concentration minimale inhibitrice (CMI), comparés aux composés de référence métronidazole (pour E. histolytica ) et l'ivermectine (pour N. brasiliensis et M. dessetae ). Les résultats obtenus avec des extraits bruts ont montré que (a) le A. cherimolia l'extrait a globalement donné de meilleurs résultats dans ces tests et (b) les deux extraits n'ont montré qu'une faible activité contre les protozoaires E. histolytica et T. vaginalis mais a fortement inhibé la M. dessetae Les larves de filaires, bien qu'à des doses encore supérieures d'un ordre de grandeur à celles du composé d'ivermectine de référence, ont été traitées. Néanmoins, ce dernier résultat a incité les auteurs à effectuer un fractionnement afin d'identifier les composés efficaces contre M. dessetae , conduisant à l'identification de sept acétogénines à activité filaricide, dont quatre présentaient une DL ₅₀ valeurs égales ou inférieures à la référence de l'ivermectine [ 130 ].

Osorio et al. ont comparé 36 extraits différents de six plantes différentes, dont six extraits de graviola, à savoir des extraits d'hexane, d'acétate d'éthyle et de méthanol de tige et de feuilles, pour leurs effets sur trois Leishmania espèces, ainsi que sur Trypanosoma cruzi et Plasmodium falciparum [ 131 ]. En bref, un extrait d'acétate d'éthyle de feuilles et de tiges de graviola s'est avéré avoir une activité puissante contre Leishmania , mais la toxicité relativement élevée affichée par l'extrait de feuille dans les cultures de cellules U-937 a conduit les auteurs à conclure que l'efficacité contre la Leishmania Le parasite reflétait probablement sa toxicité contre les cellules mammifères hôtes [ 131 ].

Vila-Nova et al. ont testé des composés spécifiques provenant à la fois du graviola et Platymiscium floribundum pour leur efficacité contre trois Leishmania espèces ( donovani , mexicaine , et majeur ) [ 132 ]. Le composé leishmanicide le plus puissant contre les trois espèces était l'acétogénine annonacinone (EC ₅₀ environ 7 μ g/mL), bien que la corossolone et la coumarine scoparone (ce dernier composé de P. floribundum ) a également montré une activité modérée, suggérant que ces composés méritent d'être davantage développés pour le traitement de la leishmaniose [ 132 ].

Mathew et al. ont examiné des extraits aqueux de feuilles de graviola et Simarouba glauca sur l'agent pathogène du canal radiculaire dentaire Enterococcus faecalis [ 133 ]. Ces auteurs ont rapporté que l'extrait de graviola, mais pas le S. glauca extrait, était aussi efficace contre E. faecalis in vitro comme désinfectant de référence à base d'hypochlorite de sodium (eau de Javel à 1 %), offrant une alternative possible pour l'irrigation des canaux radiculaires.

Mithun Pai et al. ont également testé un extrait aqueux de feuilles de graviola contre les agents pathogènes buccaux Streptococcus mutans , Streptococcus mitis , Porphyromonas gingivalis , Prevotella intermedia , et Candida albicans en utilisant une méthode de disque d'agar [ 66 ]. Leurs résultats ont montré que (a) le graviola était efficace contre tous les organismes à l'exception de P. intermedia , la dose la plus élevée étant la plus efficace et une tendance à la dépendance à la dose, et (b) comparé aux « témoins de référence » de la ciprofloxacine pour les bactéries et du fluconazole pour les Candidose levure, les extraits de graviola étaient beaucoup moins efficaces, mais pourraient justifier des tests supplémentaires, notamment au vu (pour paraphraser les auteurs) de leurs effets antimicrobiens et anticancéreux (réputés) combinés [ 66 ].

Simo et al. ont préparé des extraits d'éthanol de feuilles, de tiges et de racines de plusieurs plantes appartenant à la famille des Annonaceae, y compris le graviola, et les ont testés pour leur teneur en phénols et en flavonoïdes, ainsi que pour leurs activités antioxydantes et antifongiques, en utilisant diverses souches de Candidose levure et Cryptococcus neoformans [ 134 ]. En résumant brièvement les résultats, ces auteurs ont montré que (a) les trois extraits de graviola possédaient une activité anti-radicalaire (la racine étant la plus élevée) et (b) les trois composés présentaient une activité antifongique « modérée » (environ deux ordres de grandeur moins puissante sur une base mg/mL par rapport à un témoin à la nystatine).

Plusieurs études ont examiné la capacité des extraits de plantes, dont le graviola, à traiter le paludisme causé par Plasmodium falciparum , avec un intérêt particulier pour les souches résistantes à la chloroquine de cet organisme. Ménan et al. ont préparé des extraits aqueux, éthanoliques et pentaniques de 18 plantes utilisées en médecine traditionnelle, dont des feuilles de graviola, et les ont testés en culture contre deux souches africaines de P. falciparum , l'un sensible à la chloroquine et l'autre résistant au médicament, pour déterminer la CI ₅₀ valeurs (définies comme les concentrations nécessaires pour inhiber P. falciparum croissance en culture de cellules sanguines humaines de 50 %) [ 36 ]. Ces auteurs ont également testé la cytotoxicité de chaque extrait sur des cellules de mélanome A375, en utilisant l'incorporation d'hypoxanthine radiomarquée comme mesure de la croissance cellulaire. Leurs résultats ont montré que (a) la CI ₅₀ les valeurs dans la plupart des cas étaient les plus élevées pour les extraits de pentane, l'extrait de pentane de graviola montrant non seulement une « excellente » activité antiplasmodiale mais aussi un rapport favorable entre l'activité antiplasmodiale et l'activité cytotoxique (rapport supérieur à 10), (b) l'activité contre la souche résistante à la chloroquine était tout aussi bonne, sinon meilleure, que l'activité contre la souche sensible à la chloroquine, et (c) contrairement aux activités antiplasmodiales, les effets cytotoxiques étaient les plus importants avec l'extrait d'éthanol (IC ₅₀ 6 à 7 fois inférieure comparé à l'extrait au pentane ; l'extrait aqueux s'est avéré largement inefficace dans ce test). Il convient de noter que les extraits de Uvaria afzelii et Cola caricaefolia ont également montré des activités antiplasmodiales significatives [ 36 ].

Mohd Abd Razak et al. ont testé l'activité antiplasmodiale de 54 extraits de 14 espèces de plantes médicinales en utilisant un test ELISA pour P. falciparum protéine riche en histidine ; la cytotoxicité a été évaluée dans des cellules rénales bovines Madin-Darby (MDBK) à l'aide d'un test MTT [ 135 ]. Ces auteurs ont rapporté que 11 de ces extraits possédaient des activités antiplasmodiales avec une toxicité « négligeable » (rapport entre l'activité antiplasmodiale et la cytotoxicité supérieure à 10). Les résultats spécifiques pour le graviola étaient que les trois extraits de feuilles testés (aqueux, méthanol et dichlorométhane) présentaient des valeurs CE50 « prometteuses » comprises entre 0,1 et 1 μ g/mL combinées à une faible toxicité pour les cellules MDBK, avec un rapport entre l'activité antiplasmodiale et la cytotoxicité de > 750 pour l'extrait aqueux [ 135 ].

Somsak et al. ont également testé un extrait aqueux de feuilles de graviola pour son activité antiplasmodiale et sa toxicité aiguë en utilisant une méthode in vivo, Modèle de souris infectée par Plasmodium berghei [ 13 ]. Pour tester l'action antipaludique, des souris ont reçu une injection ip d'érythrocytes parasités, suivie de quatre jours consécutifs de traitement oral avec 100 à 1 000 mg/kg d'extrait, en utilisant la chloroquine comme témoin positif. Les résultats ont indiqué une inhibition significative et dose-dépendante de la parasitémie (jusqu'à plus de 85 % à la dose la plus élevée), ainsi qu'une survie prolongée de 7 jours chez les souris non traitées jusqu'à près de 29 jours chez les souris traitées avec la dose la plus élevée, égalant presque l'efficacité de la chloroquine (99 % d'inhibition de la parasitémie et survie à 30 jours). Les études de toxicité n'ont montré aucune mortalité à des doses allant jusqu'à 4 000 mg/kg. Les auteurs ont conclu que les extraits de graviola pourraient potentiellement être la base du développement d'agents antipaludiques sûrs, efficaces et abordables [ 13 ].

Yamthe et al. ont testé une série d'extractions et de sous-fractions à partir des deux A. muricata (graviola) et les espèces apparentées A. reticulata pour leur activité contre P. falciparum (souche W2 en culture) ainsi qu'une cytotoxicité contre les érythrocytes humains et les fibroblastes du prépuce [ 136 ]. Alors que tous les extraits ont montré une faible toxicité et une certaine capacité à inhiber la croissance de P. falciparum , soutenant ainsi l'utilisation traditionnelle de ces plantes contre le paludisme, l'extrait le plus puissant a été trouvé par ces auteurs comme étant une sous-fraction de chromatographie sur colonne d'un extrait d'écorce de tige de graviola au chlorure de méthylène, qui présentait une CI ₅₀ de 70 ng/mL, avec un rapport activité antiplasmodiale/cytotoxicité > 140. Les auteurs prévoient de continuer à caractériser les sous-fractions actives et les composés individuels pour améliorer l'activité antiplasmodiale et minimiser la cytotoxicité [ 136 ].

14. Informations toxicologiques et de sécurité

Comme brièvement évoqué précédemment, plusieurs études ont inclus des tests cytotoxiques et d'autres moyens d'évaluer la toxicité des extraits de graviola. Les commentaires suivants visent à mettre en perspective la possibilité d'une toxicité liée à l'utilisation des composants du graviola. Caparros-Lefebvre et Elbaz ont rapporté en 1999 que la consommation de thés et de fruits de certaines plantes tropicales, dont le graviola, était associée à un syndrome parkinsonien atypique, ce qui a conduit à l'hypothèse selon laquelle le graviola pourrait contenir des neurotoxines, examinées par Gavamukulya et al. [ 120 ]. Aucune étude de sécurité n'a été trouvée pour évaluer l'efficacité des extraits de A. muricata sur les différents cancers. Une étude a examiné le lien possible entre la consommation de fruits tropicaux et la survenue d'un syndrome parkinsonien atypique aux Antilles françaises [ 4 , 120 ]. Une autre étude menée en Guadeloupe a mis en évidence une association entre la consommation d'AGE et l'endémicité d'une maladie neurodégénérative [ 137 ], suggérant que les AGE sont des neurotoxines environnementales responsables de troubles neurodégénératifs. L'une des nombreuses études de suivi s'est concentrée sur l'un des composés AGE, à savoir l'annonacine, comme cause de neuropathologie liée à la protéine tau [ 137 ]. Cependant, un consensus a été atteint en 2010 selon lequel la consommation d'espèces d'Annonaceae n'était pas directement liée à l'apparition d'un parkinsonisme atypique (revu dans [ 4 , 120 ]). D'autres résultats toxicologiques évoqués ci-dessus en lien avec les études individuelles méritent néanmoins d'être sérieusement pris en compte. Ainsi, les futures études sur l'utilisation des composants du graviola doivent inclure des tests de sécurité rigoureux, car la teneur en toxines potentielles pourrait varier selon la partie de la plante, la méthode d'extraction, le lieu de culture et même la période de récolte. En utilisant des neurones dopaminergiques mésencéphaliques, des cellules neuronales striatales de rat et des rats de laboratoire, la neurotoxicité de sept acétogénines a été évaluée, et l'acétogénine (annonacine) et l'alcaloïde (réticuline) les plus abondants ont été trouvés. A. muricata se sont révélés neurotoxiques [ 4 ]. L'annonacine est mille fois (1000x) plus toxique pour les cellules neuronales en culture que la réticuline et cent fois (100x) plus puissante que le 1-méthyl-4-phénylpyridinium, une neurotoxine connue qui affecte le parkinsonisme chez l'homme et les modèles animaux. L'administration intraveineuse d'annonacine isolée à des rats de laboratoire a été déterminée pour estimer la quantité d'annonacine qu'un humain devrait consommer via l'ingestion de fruits quotidiennement pendant un an. À cet égard, l'AVIS (l'Agence Française de Sécurité des Aliments) a publié une déclaration concluante selon laquelle, sur la base des données disponibles, il n'est pas possible de relier les cas de syndrome parkinsonien atypique identifiés en Guadeloupe à la consommation d'espèces végétales appartenant à la famille des Annonaceae (revue dans [ 4 ]).

15. Conclusion et perspectives d'avenir

Malgré l'amélioration des thérapies anticancéreuses ciblées à base de petites molécules synthétiques et l'amélioration du pronostic des patients, le cancer demeure une cause majeure de décès dans le monde, en raison de défis tels qu'une toxicité accrue et le développement de résistances aux agents thérapeutiques. Les produits naturels issus des plantes médicinales sont très prometteurs pour le traitement du cancer [ 71 ]. Cette revue démontre Le potentiel anticancéreux de l'Annona muricata et ses autres bienfaits pour la santé sont mis en lumière grâce à des informations sur ses constituants chimiques bioactifs et aux études in vitro et in vivo menées pour élucider leurs mécanismes d'action moléculaires. Le corossol est non seulement un arbre tropical recherché, essentiel à l'industrie agroalimentaire et à la médecine traditionnelle alternative, mais il est également doté d'une richesse de composés phytochimiques aux activités biologiques variées, notamment ses propriétés anticancéreuses et antioxydantes les plus importantes, ainsi que d'autres propriétés non limitées à celles décrites ici.

Les acétogénines et autres métabolites secondaires, dont les alcaloïdes, de cette plante possèdent une capacité démontrée à ralentir la croissance du cancer, qui pourrait être exploitée de manière plus approfondie. Les composés dérivés d'A. muricata pourraient être testés en monothérapie ou comme sensibilisants en association avec les traitements anticancéreux standards pour les patients atteints de cancer. De nombreuses études ont rapporté des effets anticancéreux. A. muricata . Cependant, une évaluation plus rigoureuse des différentes parties de la plante, de leurs extraits et, in fine, des composés bioactifs isolés est clairement justifiée. En effet, les composés bioactifs les plus efficaces issus de A. muricata pourraient potentiellement servir d'entités d'échafaudage pour la conception et la synthèse de dérivés qui pourraient même être plus efficaces dans les essais précliniques et cliniques. Alors que des études antérieures ont caractérisé les activités biologiques d'extraits de différents organes de graviola, les futures études cruciales pour le développement de produits pharmaceutiques et agricoles devraient se concentrer sur l'étude des fonctions biochimiques et physiologiques des composés phytochimiques actifs et de leurs combinaisons, ainsi que sur les mécanismes moléculaires détaillés causant ces activités, en progressant des études in vitro vers des modèles in vivo sur rongeurs et, enfin, vers des essais cliniques pour évaluer la sécurité ainsi que l'efficacité thérapeutique des composants de graviola les plus prometteurs.

Il existe déjà un cas clinique décrivant une femme de 66 ans chez qui un cancer du sein métastatique avait été diagnostiqué et dont les métastases avaient progressé malgré plusieurs cycles de chimiothérapie, incluant des anthracyclines et des taxanes. Cette patiente s'automédicamentait en faisant bouillir 10 à 12 feuilles sèches de A. muricata dans l'eau pendant 5 à 7 minutes, puis a consommé par voie orale une dose quotidienne de 230 ml de cet extrait aqueux. Ses métastases sont restées stables pendant 5 ans sous graviola (en association avec Xeloda) [ 118 ]. Ce rapport, bien qu'anecdotique, laisse entrevoir le potentiel antimétastatique inexploité de A. muricata et ses composants.

Dans une étude in vivo sur des rongeurs, l'extrait de feuille de graviola a inhibé 59,8 % de la croissance des cellules cancéreuses du pancréas et de leurs métastases induites par les cellules CD18/HPAF dans un modèle murin [ 28 ].

Afin d’exploiter pleinement le potentiel médicinal de A. muricata , les lacunes dans nos connaissances sur les acétogénines annonacées et autres composés bioactifs doivent être comblées. Il n'existe actuellement aucune approche ciblée pour évaluer les composants dérivés de A. muricata Dans le traitement du cancer. Avec l'évolution rapide des connaissances sur les voies et les réseaux qui contrôlent la signalisation cellulaire, la prolifération, les métastases et la mort cellulaire, la possibilité d'utiliser ces composants de manière ciblée est très prometteuse pour élargir notre arsenal anticancéreux. De nombreuses études in vitro et précliniques in vivo ont confirmé la plupart des bénéfices traditionnellement reconnus, mais ceux-ci doivent être validés par des essais cliniques chez l'homme. Les plus de 200 composés phytochimiques identifiés dans le graviola, principalement des acétogénines, des alcaloïdes et des phénols, ont montré une multitude d'activités pharmacologiques, comme indiqué ici. On espère que de futures études permettront d'identifier de nouvelles entités d'échafaudage phytochimiques, encore à identifier. A. muricata .

Bien que la plupart d'entre eux aient des effets bénéfiques sur la santé, certains composés phytochimiques dérivés, comme les acétogénines, ont démontré une neurotoxicité in vitro et in vivo. Bien que la consommation actuelle entraîne nécessairement une toxicité aiguë, des recherches supplémentaires visant à identifier et quantifier la quantité de composés phytochimiques toxiques, ainsi qu'à déterminer les doses auxquelles l'homme doit être exposé pour induire une toxicité, sont nécessaires de toute urgence. Concernant les orientations futures et les préoccupations en matière de sécurité liées au développement de ces parties aériennes de plantes et de leurs constituants, les études actuelles indiquent que la composition phytochimique et les propriétés anticancéreuses varient selon les sources géographiques. A. muricata [ 58 ]. Étant donné la difficulté d'obtenir des résultats cohérents, le traitement et la formulation pouvant différer de l'activité biologique souhaitée, il est nécessaire de procéder à un dépistage systématique et rigoureux afin d'identifier les fractions biochimiques ainsi que les effets physiologiques de tous les constituants isolés, en détaillant l'étude des mécanismes sous-jacents. Plus important encore, pour plus de sécurité, le profil toxicologique doit être documenté [ 137 , 138 ]. Un autre domaine jusqu'alors négligé, sur lequel il faut se concentrer intensément, est celui des essais cliniques concernant le riche potentiel pharmaceutique de A. muricata .

En conclusion, les auteurs ont souhaité que cette revue soit un appel à l'action pour le développement de meilleurs agents pharmaceutiques, agricoles et agroalimentaires à base de graviola, pour les maladies et affections humaines évoquées ici, et peut-être pour d'autres affections pour lesquelles les composants du graviola n'ont même pas été testés. Étant donné que le graviola est déjà largement utilisé en médecine traditionnelle, ces agents, s'ils sont correctement testés et produits, pourraient potentiellement représenter un avantage considérable en fournissant des agents accessibles et abordables contre de nombreuses maladies qui affligent l'humanité.

Remerciements

Références